De l’invention à la mise sur le marché du vaccin à ARN messager développé par BioNTech et Pfizer pour contrer l’avancée du Covid-19

Ma source principale d’information est l’article remarquable signé par Chloé Hecketsweiler et Nathaniel Herzberg intitulé « Covid-19 : la saga des vaccins à ARN messager » publié dans « Le Monde Science et Médecine » du 2 décembre 2020

Drew Weissman et Katalin Kariko, les 2 inventeurs

L’année 2020, que l’on aurait de bonnes raisons de qualifier « d’annus horribilis » recèle néanmoins des trésors d’initiatives méritant d’être découverts parce qu’ils montrent que des hommes sont capables de se surpasser pour accomplir des exploits extraordinaires en coopérant dans des situations extrêmes. Parmi ces initiatives, j’ai choisi d’évoquer l’aventure humaine ayant conduit à la mise sur le marché du vaccin développé par BioNTech et Pfizer, l’un des deux vaccins à base d’ARN messager, le 2^èmeétant celui de Moderna dont l’histoire est d’un égal intérêt, mais dont la narration m’aurait obligé à accroître considérablement le nombre de caractères de cet article.

Plantons d’abord le décor : le 1^er patient infecté par le Covid-19 (le « patient zéro ») a été diagnostiqué le 1^er décembre 2019 dans la province d’Hubei. Le 21 décembre 2020, l’Agence européenne du médicament et la Commission européenne ont donné leur accord pour mettre sur le marché le vaccin BioNTech et Pfizer, soit un délai d’une année, alors qu’il y a encore peu de temps, on considérait que cela prendrait des années.

L’histoire de ce vaccin est fascinante parce qu’elle met en valeur la contribution d’une multitude d’acteurs intervenant en accéléré au cours des trois étapes de son invention d’abord, puis de l’innovation, et enfin de sa production industrielle de masse.

1. Les acteurs intervenant pendant la première étape, les inventeurs, Katalin Kariko, puis Drew Weissman qui l’a rencontrée devant la photocopieuse

Si j’étais romancier, j’écrirais l’histoire de Katalin Kariko : née en Hongrie il y a 65 ans dans une famille modeste, elle est embauchée à 23 ans par le Centre de recherche biologique de Szeged où elle se passionne déjà pour l’ARN messager. Faute de moyens suffisants pour conduire ses recherches, elle décide de quitter la Hongrie en 1985 avec son mari et sa fille pour émigrer aux États-Unis, mais il lui faut déjà passer le rideau de fer. Katalin raconte : « Nous partions sans rien. Enfin si, un peu d’argent que la famille avait collecté. Mais nous n’avions pas le droit de sortir de devises du pays à l’époque. Nous l’avons caché dans l’ours en peluche de la petite ». 

Deux ans plus tard, Katalin Kariko est embauchée à Philadelphie comme chercheuse par la prestigieuse université de Pennsylvanie UPenn dans le département de cardiologie. Tout semble bien parti, car Katalin a été repérée comme une chercheuse à haut potentiel, mais les choses vont peu à peu se dégrader car, pour Katalin, l’ARN messager demeure la piste de recherche à privilégier alors que dans son université, c’est l’ADN qui est la voie royale de la recherche. En effet, jusqu’alors, selon Bruno Pitard, directeur de recherche (CNRS) au centre de cancérologie et d’immunologie Nantes-Angers « Aucun produit à base d’ARN messager n’avait dépassé la phase 2 d’un essai clinique, ni en cancérologie, ni en immunologie, ni en en virologie ». Son entêtement va être sanctionné en 1995 : non seulement elle ne sera pas titularisée, mais elle sera rétrogradée comme simple chercheuse et chassée du département de cardiologie. Elle hésite à partir, puis décide de rester pour poursuivre sa recherche malgré le petit salaire et le peu de considération de ses collègues. Elle restera seule jusqu’en 1998 où elle va rencontrer Drew Weissman devant la photocopieuse. L’échange a été le suivant selon Katalin : « Bonjour, je suis Kati, je fais de l’ARN. – Moi, c’est Drew, je fais un vaccin contre le sida avec de l’ADN. Enfin, j’essaie, ça ne marche pas. Tu crois que tu pourrais faire de l’ARN pour moi ? ». Drew Weissman est un jeune médecin immunologiste sorti du célèbre laboratoire d’Anthony Fausi au NIH. Katalin n’est plus seule, à partir de ce jour ils vont travailler ensemble jusqu’à aujourd’hui. Une première publication est faite en 2005 où ils expliquent comment des modifications des structures de l’ARN permettent de « recouvrir l’ARN d’une cape d’invisibilité ». Ces progrès dans la recherche n‘avaient rien changé au statut de Katalin qui explique : « La plupart des gens nous prenaient pour des dingues. Dans l’université comme à l’extérieur. Au National Institutes of Health (NIH), on nous écoutait poliment mais on n’y croyait pas une seconde ». « Ils m’ont dit que jamais, dans l’histoire de l’établissement, un chercheur rétrogradé n’avait été titularisé ».

Imperturbable, le binôme va poursuivre ses recherches sur l’ARN : depuis 2005, ils vont progressivement franchir des étapes pour purifier l’ARN afin d’empêcher toute réaction immunitaire non contrôlée. Et en 2015, ils achèvent leur grand œuvre « en logeant leur précieuse molécule dans des nanoparticules lipidiques, des sortes de sphères électriquement chargées à double pellicules de graisse qui se dissoudront une fois entrées dans les cellules ».  L’invention est achevée, place à l’innovation.

2. Les acteurs intervenant dans la deuxième étape, les responsables de l’innovation Ugur Sahin et Ozlem Tureci

Ugur Sahin et Ozlem Tureci sont un couple de médecins turcs qui ont créé la startup BioNTech à Mayence en Allemagne en 2010. Fils d’ouvrier, Ugur Sahin est arrivé en Allemagne à 4 ans. Il a fait des études supérieures en se passionnant pour l’immunologie et en enchaînant les postes d’enseignant-chercheur. Comme il souhaite aider ses semblables en les soignant, il devient entrepreneur et crée une première entreprise Ganymed Pharmaceuticals en 2001 et la revend en 2016 1,28 milliard d’euros. Au dire de Steve Pascolo, un de ses concurrents, « C’est un génie scientifique, médical et entrepreneurial ».  Il va le démontrer en invitant Katalin Kariko à faire une conférence à Mayence le 17 juillet 2013. Selon Katalin, « Il était attentif, direct, enthousiaste, simple. Je me suis sentie appréciée. Nous avons beaucoup parlé et constaté que nous avions été élevés de manière similaire ». « A la fin de la journée, il m’a proposé d’être vice-présidente de l’entreprise ». « Il avait de vrais projets cliniques. J’avais 58 ans, je voulais que mon travail serve vraiment aux malades. J’ai accepté ».

Ugur Sahin qui avait acheté la licence pour exploiter l’ARN inventé par Katalin Kariko met la moitié des 1 500 employés de BioNTech sur le projet afin de sélectionner les ARN les plus performants en matière de réponse immunitaire. Quatre formules sont retenues, l’invention de Katalin s’est transformée en innovation portée par BioNTech. Reste maintenant à savoir comment passer de l’innovation à la production industrielle de masse. 

• Le deal réussi passé par Ugur Sahin avec le groupe pharmaceutique mondial Pfizer

Kathrin Jansen est la responsable du département vaccin du groupe Pfizer aux 88 000 employés. Ugur Sahin a travaillé avec elle, il a apprécié ses compétences et son sérieux scientifique. Elle a également une qualité importante pour Ugur, elle est allemande, comme lui. Kathrin Jansen, qui a la réputation d’être très exigeante, se laisse convaincre : comme elle l’explique dans le Wall Street Journal « Cette technologie n’avait pas encore fait ses preuves. Mais potentiellement, elle avait tout pour faire de meilleurs vaccins contre la grippe ». Habituellement, les laboratoires préfèrent développer des médicaments plutôt que des vaccins, car c’est plus profitable, mais ce vaccin, de même type que celui de la grippe qui exige une nouvelle injection chaque année, a une rentabilité potentielle importante. Ugur Sahin, qui a une entreprise de petite taille, signe avec Pfizer un accord de partage des coûts futurs de développement et des bénéfices, en gardant la propriété du produit. Le 27 juillet, les deux entreprises lancent la phase 3 des tests cliniques. Elles sollicitent le 20 novembre l’Agence européenne du médicament et la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour être autorisées à commercialiser le nouveau vaccin. La FDA donne son feu vert le 12 décembre, l’Agence européenne le 21 décembre. La machine à produire des vaccins peut augmenter ses cadences, car la fabrication avait démarré bien avant les autorisations.

Dans cette course de relais, BioNTech et Pfizer sont arrivés les premiers, mais ils ont gagné seulement d’une courte tête, Moderna, leur concurrent qui a également choisi l’ARN comme solution, a été autorisé hier par l’Agence européenne du médicament à lancer la commercialisation, et d’autres groupes pharmaceutiques vont suivre. Le marché du vaccin contre le Covid-19 va exploser et il est intéressant de voir quels sont les acteurs en présence.

4. Les grands acteurs face au grand marché

• Les grands groupes pharmaceutiques privés

La plupart des grands groupes mondiaux flairant une nouvelle source de profit se sont immédiatement positionnés sur ce marché en y investissant 5 milliards de $.  On trouve, outre Pfizer, Johnson & Johnson, Merck & Co, Glaxo-Smithkline, Sanofi-Pasteur, et Astra-Zeneca. Les premiers arrivés, comme Astra-Zeneca, qui a été autorisé par le Royaume-Uni à se mettre sur le marché, seront ceux qui profiteront le plus de cette manne.

• Les grands acteurs publics 

Je n’avais pas encore jusqu’à présent évoqué le rôle des États qui est pourtant essentiel en matière de financement :  aux États-Unis, l’opération Warp Speed qui est un partenariat public-privé a prévu de mettre à disposition de six entreprises un montant global de 11 milliards de $ de subventions ou de préachats de doses de vaccin afin de produire et vendre des vaccins. Parmi celles-ci, on trouve Moderna, la concurrente de BioNTech et Pfizer qui a été particulièrement gâtée puisqu’après avoir déjà été aidée par deux subventions d’un montant total de 955 millions de $, elle a eu accès à un nouveau financement de 1,53 milliards de $ dans le cadre du Warp Speed. Pour une petite entreprise, récupérer 2,5 milliards de $, c’est un pactole. Quant à Sanofi et GlaxoSmithKline, ils ont eu droit à 2,1 milliards de $ de financement. Quand on compare les 11 milliards du public aux 5 milliards du privé, on constate que, sans l’aide des États, la course aurait duré plus d’un an.

Enfin, deuxième contribution du secteur public qui n’est pas budgétée et donc invisible, mais qui est importante, celle des hôpitaux publics. Ceux-ci servent de supports naturels pour conduire les essais cliniques. Par exemple, en phase 2, qui permet d’évaluer la tolérance et l’efficacité du vaccin, des petits groupes de patients atteints de la maladie ont été traités en milieu hospitalier afin qu’ils soient surveillés médicalement.

• Les Fondations

Ces organisations mettent des sommes importantes à la disposition des laboratoires pour lutter contre le Covid-19 : la plus importante est la « Coalition for Epidemic Preparedness Innovations » (CEPI) qui rassemble des fonds privés comme la fondation Gates et des contributions publiques faites par des États européens. 1,1 milliard de dollars ont été mis à disposition de neuf entreprises.

En résumé, les inventeurs, les entrepreneurs innovateurs et les industriels producteurs en grande série sont des acteurs majeurs qui peuvent parfois courir très vite, mais ils ont besoin d’être aidés, et heureusement les acteurs publics ont été présents. Qu’ils n’oublient pas toutefois que leur fonction en matière de recherche n’est pas seulement financière. Ils doivent aussi être capables de détecter les signaux faibles en matière de recherche afin que des personnes comme Katalin Kariko, au parcours improbable et hors des sentiers battus, et possible prix Nobel, ne soient pas laissées au bord du chemin.

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